美高梅百家樂注册网址神经外科手术中预防性应

  作者:蒲珂,张平,李国栋,曹艺耀,武俏丽,孙志明,李庆国,天津市环湖医院神经外科

  感染是神经外科手术术后常见的并发症,其不仅导致患者住院时间延长,花费增加,而且影响患者术后神经功能恢复,增加病死率,是医生极力避免的并发症。预防性应用抗生素是多数医生采取的预防术后感染的策略,但随着抗生素的长期广泛应用,耐药菌大量出现,在清洁的神经外科手术中预防性应用抗生素的必要性和有效性再次出现争论。本文对神经外科预防性应用抗生素的历史及现状做一综述。

  神经外科初期手术术后感染率及死亡率均较高,神经外科发展史也是一部神经外科医生与颅内感染斗争的历史。最早关于神经外科预防性应用抗生素的报道见于1947年,澳门美高梅平台注册二战期间有医生将青霉素直接覆盖于颅脑外伤患者的创口,这种做法虽然现在看来并不规范,但该报道中,患者术后感染率仅为0.9%,远低于当时的平均水平。

  随后各种抗生素被大量用于临床,当时人们认为抗生素既然可以治愈已经发生的感染,那么对尚未发生的感染也应该同样有效,从而一开始就可以避免感染的发生。早期人们对预防性应用抗生素的开始时间没有明确的认识,有的在术后使用,有的术前术后均使用,对使用时间也没有明确的规定。Burke通过动物实验模拟手术切口感染证明抗生素应该在细菌感染组织之前使用。Alexander等通过总结预防性应用青霉素的时间窗和手术切口感染之间的关系证明了Burke的观点,自此人们逐渐认识到预防性应用抗生素应在细菌感染切口之前使用。

  当时很多临床研究结果倾向于支持预防性应用抗生素,Mails回顾性分析了5年内某医疗中心1732例手术(包括128例分流手术和伴有鼻窦开放的手术),采用术前肌注庆大霉素或妥布霉素联合术中静滴万古霉素及链霉素冲洗,术后没有1例发生感染,也未观察到预防性应用抗生素带来的不良反应。同期Quartey等回顾性分析了495例颅脑和脊柱手术,包括分流手术和乳突或额窦开放手术,亦采用术前肌注庆大霉素联合术中万古霉素静滴的方式,使术后感染率降至0.8%,与之前感染率(3%~7%)相比明显降低。但也有一些研究表明预防性应用抗生素并不会降低神经外科术后感染率。

  Quadery等的研究中,357例择期开颅手术中预防性应用抗生素不是术后感染的保护性因素。根据手术切口的分类,Haines分别回顾性分析了各类手术预防性应用抗生素的作用,认为对于污染手术而言,使用抗生素的治疗意义要比预防更为重要;但对于清洁手术,是否需要预防性应用抗生素尚需要等待大数据随机对照试验结果。一些医生也逐渐认识到在清洁手术中大量预防性应用抗生素会促进耐药菌的出现,并且预防性应用抗生素会使术者产生一种安全感,这会弱化术中消毒技术和基本的无菌原则。从此在清洁神经外科手术中是否需要预防性应用抗生素以及如何应用抗生素成为争论的焦点。

  1976年出现了最早的随机双盲对照研究,Savitz等通过分析比较110例清洁开颅手术(不包括颅骨修补和分流手术)探寻术前术中应用克林霉素对术后感染率的影响,结果提示预防性应用克林霉素具有保护作用,并降低了术后感染率,但因在本研究后期出现了院内感染的暴发流行使实验提前终止,从而未用抗生素组病例明显少于对照组,对结果产生了一定的影响。Shapiro等进行了随机双盲对照实验,临床研究148例各类神经外科手术,其中实验组术后感染率2.8%,对照组感染率11.7%,细菌培养阳性率85%。但此研究是在切口感染大暴发时期的背景下进行的,故病例总数较少,作者自己也认为在此期间术中应用抗生素可明显降低术后感染率,但对非流行期间是否需要预防性应用抗生素及应用什么类型抗生素尚无定论。

  Young等采用随机对照研究分析了1979-1984年间846例各类神经外科手术,包括分流术和脊柱手术,418例实验组给予术前和术中预防性头孢唑啉和庆大霉素,术后感染率为0.96%;而对照组为3.64%,感染患者细菌培养阳性率为95%,全部为革兰氏阳性球菌。Blomstedt等单独研究了360例清洁开颅手术,采用术前单用万古霉素,术后感染率分别为1.7%和7.3%,细菌培养阳性率94%。随后几个随机双盲实验也得出了预防性应用抗生素可以降低术后感染率的结论。

  1994年Barker在上述随机对照的基础之上通过Meta分析证明了预防性应用抗生素能降低术后感染率,并且认为不同抗生素之间没有差别,虽然当时的实验也有不同的结果,但神经外科术前预防性应用抗生素逐渐成为主流。

  早期人们尝试各种不同的抗生素用于术前预防性使用,对比分析不同抗生素的效果。有使用对阳性球菌敏感的窄谱抗生素的,有使用广谱抗生素的,有使用窄谱抗生素联合的,有使用窄谱与广谱抗生素联合的。随着时间的推移,人们开始逐渐意识到抗生素带来的副作用,从而联合使用预防性抗生素逐渐被弃用,争论集中在使用窄谱抗生素和广谱抗生素的选择上。术前肌注庆大霉素或妥布霉素联合术中链霉素冲洗是最早的用于临床预防性抗生素使用方法。尽管其对葡萄球菌有效,但作为氨基糖苷类抗生素,其主要用于治疗革兰氏阴性菌感染,而神经外科术后感染多以革兰氏阳性菌为主,故氨基糖苷类药物逐渐地不再单独或与其他抗生素联合用于预防术后感染。

  头孢唑啉是第一代头孢菌素,主要用于治疗由革兰氏阳性球菌和链球菌引起的皮肤感染。这些细菌被认为是引起手术后颅内感染的主要致病菌,故可以作为大多数清洁或清洁-污染手术的术前预防性用药。考虑到其安全性,良好的药代动力学和可接受的价格,头孢唑啉被多数国家的指南定为开颅手术术前预防性应用抗生素的首选。夫西地酸对耐甲氧西林金葡菌和溶血链球菌有效,副作用少且与其它抗生素不存在交叉耐药。虽然Mindermann于1993年通过随机双盲对照研究认为夫西地酸毒性低,易吸收,半衰期长,抗菌谱针对球菌有效,特别是对当时越来越多的耐甲氧西林葡球菌(methicillin-resistantS.aureus,MRSA)有效,应为神经外科预防性抗生素首选,但在后来临床应用较少,直到近期才在美国和加拿大用于MRSA感染的治疗,我国也有夫西地酸作为神经外科预防性应用抗生素的报道。

  万古霉素于1958年第一次进入临床,因当时有很多毒性小效果好的抗生素,所以万古霉素适用并不多。随着耐甲氧西林金葡菌的出现,万古霉素使用量迅速增长。尽管有人认为预防性使用万古霉素较广谱抗生素或联合多种抗生素会减少耐药菌的产生,但随着万古霉素的广泛使用,耐万古霉素葡球菌(methicillin-resistantS.aureus,VRE)的感染率也呈增加的趋势。由于万古霉素的广泛使用可以增加耐万古霉素球菌感染的机会,故现在预防性万古霉素只用于对青霉素或头孢菌素过敏或有MRSA感染病史的患者。随着研究的进展,人们开始意识到术前使用抗生素主要针对手术中最有可能引发感染的细菌,而不是将组织中的细菌全部杀灭。

  金葡菌是术后感染最为常见的细菌,而革兰氏阴性菌引发感染并不多见,所以预防性应用只需针对革兰氏阳性菌,并不用覆盖所有的菌群。更为重要的是人们逐渐认识到术前使用广谱抗生素带来的副作用,因此广谱抗生素并不适合用于术后预防性使用。

  随着抗生素的长期广泛使用,耐药菌大量出现。1997-2010年我国某医院神经外科患者脑脊液分离菌及其耐药性研究显示:1788株致病菌中,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的检出率分别为79%和86%,脑脊液分离株对常用抗菌药物耐药明显。欧洲25家医院3051株金葡菌感染菌株,其中25%为耐甲氧西林葡球菌。不同地区比值也存在一定差异,最高的葡萄牙高达54%,意大利43%~58%,MRSA对所有β-内酰胺类抗生素耐药,所有的MRSA至少对两种抗生素耐药,87%的MRSA为多重耐药菌;院内感染耐万古霉素球菌的比例也从1989年的0.3%上升到1993年的7.9%,再到2007年的33%。

  随着耐甲氧西林金葡菌感染越来越多,而头孢唑啉对其无效,许多神经外科医生已不遵从指南,放弃头孢唑啉作为预防性抗生素的使用,而是根据自己的经验选择抗生素。他们认为指南所采用的证据来源于上世纪八九十年代,经过几十年的大量应用抗生素,细菌的耐药谱发生了很大变化,当时的研究已不能反映现在的真实情况。在这种背景下,抗生素的使用也呈现出范围越来越广、级别越来越高、时间越来越长的趋势,甚至出现应用混乱的局面。

  我国一项I类切口手术患者预防性应用抗菌药物调查显示,I类切口预防性应用抗生素比例为80.3%,使用时间24h以内的病例为36.8%,并且万古霉素、三代头孢等大量用于预防性用药。在美国,预防性抗生素使用不超过24h的仅有40.7%;日本在术前1h内使用抗生素比例94%,选择二代头孢菌素的比例为84%,但抗生素使用时间不超过24h的仅占10%。在英国同样存在预防性抗生素使用时间延长的问题。抗生素的长期大量使用又加剧了细菌耐药的进展速度,这使得选择一种合适的预防性抗生素越来越困难。在这种情况下,在清洁手术中预防性应用抗生素的合理性和有效性再次受到质疑。

  耐药菌的增多及耐药谱的改变,使得人们不得不重新审视预防性抗生素在神经外科手术中的作用。Korinek等收集了10所医院6243例开颅手术病例,研究结果表明预防性抗生素使切口感染率从8.8%降至4.6%,但术后脑膜炎感染率两组间无差别(1.63%vs1.50%),而且术前没有应用抗生素组以皮肤源性细菌感染为主,应用抗生素组术后脑膜炎以非皮肤源性细菌为主,此类细菌大多对术前抗生素耐药。Cao等回顾性分析了808例清洁神经外科手术,包括开颅手术、脊柱手术和伴异物置入的手术,其中预防性应用共360例手术,中枢感染29例,切口感染2例;未预防性应用共448例手术,中枢感染35例,切口感染4例,两组术后感染率差异无统计学意义,即预防性应用抗生素不能降低神经外科术后感染率。

  我国有医院政策干预神经外科预防性抗生素的使用,回顾性分析显示未预防性使用抗生素组较预防性应用抗生素组术后感染率未见增加。由于近期高级别证据的缺乏,神经外科手术是否需要预防性应用抗生素的争论仍将继续下去,但是人们已经意识到抗生素的广泛使用会造成严峻的耐药形势,开始制定严格的抗生素使用策略。目前迫切需要新的高级别的证据,来指导神经外科预防性抗生素的应用,以最大程度保证患者的临床安全,并改善严峻的细菌耐药形势。

  来源:蒲珂,张平,李国栋,曹艺耀,武俏丽,孙志明,李庆国.神经外科手术中预防性应用抗生素的研究进展[J].解放军预防医学杂志,2017,35(12):1602-1605.

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